Makhluk misterius dan tak dikenal yang asing bagi hukum alam-hanya diketahui oleh sebagian orang dan ditakuti oleh sebagian lainnya-“Mushi” berada di balik banyak fenomena aneh kehidupan.
Dahulu kala, seorang Mushi dengan kekuatan mengerikan mengancam untuk memadamkan semua kehidupan. Klan Minai dari Mushishi lahir dari mereka yang menghentikan kekuatan jahat ini, anggota mereka terikat oleh tugas untuk melayani sebagai pengikut keluarga Karibusa, di mana Mushi tetap disegel. Mushishi Ginko diberi permintaan pekerjaan dari Tanyuu Karibusa: mengawasi pekerjaan kepala klan Minai, Kumado Minai, dalam menyelidiki desa yang ditinggalkan di mana kayu mati dan bahkan rumah-rumah muncul kembali sebagai tanaman yang tumbuh subur.
Meskipun klan Minai anehnya kejam di antara Mushishi, yang lebih aneh lagi adalah karakter membosankan mereka yang tersebar luas, dengan sedikit penghargaan untuk keindahan atau sentimen. Tanyuu percaya ada lebih banyak tren ini daripada yang terlihat. Ginko bertujuan untuk menjawab rasa ingin tahunya saat dia mengikuti Kumado ke “Jalan Duri”, tempat di mana Mushi mengalir dari sumber aneh mereka sendiri ke dunia kehidupan. Varietas Mushi yang langka dan mematikan mengintai di kedalaman ini, bersama dengan sifat rahasia tekad klan Minai untuk tugas kuno mereka.
